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0530-6291333中國(guó)制藥行業(yè)的致勝關(guān)鍵有哪些
時(shí)間 : 2022-04-02 10:25:41 閱讀 : 325
在抗疫過(guò)程中
，我們不單學(xué)習(xí)了很多病毒知識(shí)，也介入了很多藥物和疫苗的內(nèi)容
。新冠藥物研發(fā)也開(kāi)展了很多，比如雙黃連口服液
、甘草酸
、連花清瘟等
，以及人們寄以厚望的瑞德西韋和氯喹等。
新冠病毒和 “新冠治療藥物”
從做藥標(biāo)準(zhǔn)來(lái)講
，這些藥物可能對(duì)新冠有點(diǎn)輔助作用，但絕對(duì)不是治療新冠的藥物
。盡管有關(guān)方面介入很多，但按照正常標(biāo)準(zhǔn)來(lái)講，截止目前我們還未能拿到合適的藥。其實(shí)最關(guān)鍵的是，一個(gè)藥最后出來(lái)時(shí)是否有效。
這就需要通過(guò)嚴(yán)格的臨床雙盲實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證
。到現(xiàn)在為止，很多藥物的雙盲實(shí)驗(yàn)實(shí)際上都是無(wú)效、或者效果很差。而該實(shí)驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)驗(yàn)可分一期、二期、三期。因此，快速找到藥是不可能的。 ，最終通過(guò)幾年驗(yàn)證后才可以確定藥物。
從這樣的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)講
，大家聽(tīng)說(shuō)的很多藥實(shí)際上都不是治療新冠的藥物。藥物本質(zhì)就是化學(xué)物質(zhì)，而化學(xué)可幫助我們解決很多問(wèn)題。以小分子酯酸醇為例，它是各種化學(xué)藥混在一起的混合物，大分子生物治療的分子實(shí)際上也是化合物，只不過(guò)是分子量比較大的化合物而已。
藥物本身只要安全
、有效、可控、可及就可以，可及是來(lái)源比較方便。以疫苗為例，要解決的問(wèn)題之一是研發(fā)出來(lái)后，是否有足夠的量讓大家用。在上個(gè)世紀(jì) 90 年代以前，創(chuàng)新藥物的研發(fā)模式和老祖宗的做法沒(méi)有太大區(qū)別，都是 “神農(nóng)嘗百草”，即自己試試有沒(méi)有效果。現(xiàn)在大家也是從天然來(lái)源和其他來(lái)源找一些分子，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
，先在其他動(dòng)物身上看看有沒(méi)有效應(yīng)，最后再進(jìn)入臨床階段。而自然來(lái)源的化學(xué)物是制藥的主要驅(qū)動(dòng)力，這里可以給大家介紹幾個(gè)例子。
青霉素是偶然發(fā)現(xiàn)的可以抑制細(xì)菌的化合物，也是拯救了很多生命的化合物
，現(xiàn)代抗生素工業(yè)正是青霉素引發(fā)的。過(guò)去幾十年
，通過(guò)化學(xué)合成和半合成，人們發(fā)明了大概 20 多個(gè)不同的抗生素
，這些抗生素的結(jié)構(gòu)和青霉素長(zhǎng)得很像，它們可以改變青霉素的毒副作用和抗藥性
、不易被吸收等。
其他 70% 以上的抗生素都是天然產(chǎn)物和青霉素衍生物
，包括四環(huán)素、紅霉素、萬(wàn)古霉素等基本上都是天然來(lái)源的產(chǎn)物。另一個(gè)跟大家的健康很有關(guān)系，即降脂類(lèi)藥物。比如立普妥，是全球第一大暢銷(xiāo)藥，也是制藥史上首個(gè)百億美元品種。抗腫瘤藥物跟天然產(chǎn)物有著更久遠(yuǎn)的關(guān)系
。一般來(lái)講，細(xì)胞毒性的化合物被用來(lái)做抗腫瘤藥物，鬼臼毒素、喜樹(shù)堿、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿等都是早期研發(fā)的藥物。明星分子紫杉醇，一開(kāi)始人們發(fā)現(xiàn)它有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性
，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它有一個(gè)比較新穎的作用機(jī)制
，最后發(fā)展成比較廣譜的抗腫瘤藥物
。但這個(gè)藥也并非十全十美
，大家可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)多西紫杉醇這個(gè)藥物
，它的生物利用度比紫杉醇還好，銷(xiāo)售量比紫杉醇還多
。免疫抑制藥如環(huán)孢菌素、雷帕霉素等
，也是天然分出來(lái)的，后來(lái)發(fā)展成了藥物
。
冬蟲(chóng)夏草類(lèi)藥物的化合物含量很少，而化合物有免疫抑制的效應(yīng)
，后來(lái)諾華把它發(fā)展成藥物，并用于器官移植和自身免疫疾病的治療
，以上是最新免疫抑制藥的案例。
自上世紀(jì) 90 年代之后
，生物技術(shù)發(fā)展給新藥發(fā)現(xiàn)帶來(lái)翻天覆地的革命。現(xiàn)在靶向藥物的概念已經(jīng)成形
，過(guò)去用動(dòng)物或人直接篩的藥，現(xiàn)在變成一開(kāi)始用蛋白質(zhì)篩藥
。在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)
，人類(lèi)基因組測(cè)序也與此密切相關(guān)
。
這是當(dāng)代藥物研究的流程，一般是先鑒定一個(gè)有可能對(duì)病例產(chǎn)生關(guān)系的蛋白質(zhì)
，然后把它純化出來(lái)，接著用蛋白質(zhì)篩小分子
，生成先導(dǎo)化合物以后，再把它進(jìn)一步優(yōu)化
，優(yōu)化以后在動(dòng)物身上驗(yàn)證是否有好的活性，然后進(jìn)行檢驗(yàn)毒性
。假如一切沒(méi)有問(wèn)題，就會(huì)進(jìn)入臨床
，最后變成藥物
。
現(xiàn)代藥物研發(fā)很有名的案例，就是格列衛(wèi)治療白血病
，電影《我不是藥神》里面就講到了這款藥
。這款藥實(shí)際上很成功，從蛋白質(zhì)找到發(fā)病機(jī)理
，然后找小分子藥
，最后發(fā)展成可有效治療某一類(lèi)白血病的藥物
，這是靶向藥物里很成功的工作
，格列衛(wèi)就是第一個(gè)通過(guò)激酶抑制劑成立的抗腫瘤藥
。
目前，F(xiàn)DA 在 2020 年已經(jīng)批準(zhǔn) 50 多個(gè)小分子激酶抑制劑上市
，大部分用于腫瘤治療，這應(yīng)該是靶向藥物的主力軍
。很多公司開(kāi)發(fā)的大都是不同激酶的抑制劑，做的可能都是同樣的靶點(diǎn)
。
關(guān)于制藥，以索非布韋價(jià)值鏈為例，這個(gè)藥是現(xiàn)代藥物歷史上很重要的里程碑藥物
，是人類(lèi)第一次把病毒感染病完全治愈的藥物。這個(gè)藥物出現(xiàn)后
，背后的制藥公司也從中型公司變成大型制藥公司。這款藥物現(xiàn)在在美國(guó)賣(mài)到一千美元一片
。關(guān)于這個(gè)藥物我可以給大家講個(gè)故事。
這款藥物誕生后
，原中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所所長(zhǎng)陳凱先院士在北京開(kāi)會(huì)，他聽(tīng)到后的第一個(gè)反應(yīng)是
，這個(gè)藥掉到地上肯定撿回來(lái)吃，因?yàn)樗某煞挚隙ê苜F
。但其實(shí)它的主要成分就是每片含了 400 毫克的索非布韋。但實(shí)際上藥物原料的市場(chǎng)價(jià)就是 3800 塊錢(qián)
，江蘇蘇州附近也有工廠在生產(chǎn)。
把工業(yè)化生產(chǎn)做到極致
，藥物價(jià)格就可以降得非常低，但是藥企賣(mài)的那么貴
，中間的利潤(rùn)非常大，所以也就不難理解為何老百姓這么憤怒
，而《我不是藥神》講述的正是這樣的故事。
第一片藥價(jià)值十億美元這是真的
，真正世界級(jí)重磅藥物，就是用錢(qián)砸出來(lái)的，真正要把一個(gè)化合物變成藥物，要等它的活性、選擇性、物質(zhì)性質(zhì)、代謝分布、毒性做完以后才能進(jìn)入臨床 ，而臨床更是一個(gè)漫長(zhǎng)過(guò)程
，這也是為何花費(fèi)十年
、并耗費(fèi) 10 億美元的原因
。
舉一個(gè)極端例子
，2009 年
，全球制藥公司投入 1000 億美元左右，那一年 FDA 只批準(zhǔn)了 25 個(gè)新藥
。這意味著每個(gè)藥要賣(mài)到 40 億美元才能把成本收回來(lái)，實(shí)際上很多藥賣(mài)不到 40 億美元
。所以那一年大家都覺(jué)得整個(gè)行業(yè)存在很大問(wèn)題。
制藥是高度集成的
，從科技上其難度不亞于芯片和航天，而且分散在不同地方看到的情況也不一樣
，這需要幾百個(gè)不同學(xué)科的科學(xué)家參與。在此情況下，要真正從頭到尾研發(fā)藥，顯然需要很強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)精神，因此要用公司化的模式來(lái)推動(dòng)，即真正要做藥還是得公司來(lái)。
，然后讓別人測(cè)試活性，讓別人做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，然后幫你推到臨床。在我國(guó)，專(zhuān)利藥一般都有專(zhuān)利壁壘
，所以可以賣(mài)很高的價(jià)格。但在幾年前，大部分仿制藥賣(mài)得價(jià)格也很高，甚至和專(zhuān)利藥差不多，利潤(rùn)大概是制造成本的二三十倍甚至更多。為什么會(huì)這樣呢？因?yàn)橥茝V費(fèi)用遠(yuǎn)大于研發(fā)費(fèi)用
，這從很多制藥公司和上市公司的報(bào)表就可以看出，非專(zhuān)利藥都可以掙錢(qián)，那么干嘛花錢(qián)做專(zhuān)利藥呢？再就是盈利不足的藥企，也沒(méi)有高額利潤(rùn)去做創(chuàng)新。但這五年來(lái)
，已經(jīng)發(fā)生變化。近年來(lái)，有 300 億元風(fēng)險(xiǎn)投資投向生物醫(yī)藥。大量在一流制藥公司工作多年的人才都已經(jīng)回國(guó)，在蘇州就有很多這樣的人才，他們?cè)瓉?lái)在國(guó)外做到很高級(jí)的職位，回國(guó)后開(kāi)始創(chuàng)業(yè)。在流程上
，很多公司在各個(gè)環(huán)節(jié)上都可以提供國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試服務(wù)。以上海張江為例，只要一個(gè)科學(xué)家?guī)б粋€(gè)秘書(shū)就可以做藥，因?yàn)橹灰邢敕ň涂梢宰屓藥湍愫铣苫衔?div id="d48novz" class="flower left">可以說(shuō)
，現(xiàn)在的創(chuàng)新環(huán)境非常好，其中也有國(guó)家政策的影響，審評(píng)速度也已經(jīng)加快，過(guò)去審批可能得幾年，現(xiàn)在幾個(gè)月就可以。這樣一來(lái)，制藥企業(yè)更有研發(fā)動(dòng)力，在過(guò)去非專(zhuān)利藥賣(mài)著專(zhuān)利藥的價(jià)格。相關(guān)政策實(shí)施以后，效果立馬立竿見(jiàn)影，這樣藥的價(jià)格降到原來(lái)十分之一甚至二十分之一。制藥公司原來(lái)的非正常利潤(rùn)少了很多，但是專(zhuān)利藥還是可以賣(mài)高價(jià)
，因?yàn)閲?guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新
。因此，新藥創(chuàng)新是未來(lái)藥企的生存之道
，大小藥企做新藥的勁頭都很足
。
講到醫(yī)藥，可以給大家介紹兩種：有機(jī)小分子藥和生物大分子藥
。以后幾十年里
，假如沒(méi)有大的變化，小分子藥還是主力軍
，當(dāng)前批準(zhǔn)的藥里面大部分也是小分子藥
，抗體藥雖然增加得不錯(cuò)，但接下來(lái)還是有瓶頸的
。
大家知道生命體是由大分子組成
，小分子是微量的過(guò)程，小分子醫(yī)藥之所以發(fā)生作用
，是因?yàn)槟泱w內(nèi)的某一個(gè)生物大分子在起作用
，生物大分子的行業(yè)名字叫藥物靶點(diǎn)。現(xiàn)在真正能夠確認(rèn)藥物靶點(diǎn)的有 500 到 1000 個(gè)
，盡管有成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)和大分子
，但是很多未必可以成為藥靶，不成藥靶去做藥肯定是死路一條，所以大家都是很謹(jǐn)慎地按照藥靶做化合物。
以 2011 年為例，臨床藥物靶點(diǎn)有 600 多個(gè)
，其中一半是驗(yàn)證過(guò)的，還有一半是新靶點(diǎn)。這么多制藥公司在開(kāi)發(fā)化合物藥物，實(shí)際上大家都是同樣的目標(biāo)。但是分子藥物不一樣，在制藥界有一個(gè) Me-too 或者 Me-better 的問(wèn)題。當(dāng)然我們國(guó)家也有雄心壯志來(lái)做 First in class，但這樣需要尋找新靶點(diǎn)和生物學(xué)機(jī)理創(chuàng)新
，也需要生物學(xué)的驅(qū)動(dòng)
。下面這張表列出的很多藥物都是核苷類(lèi)藥物，起碼有 50 多個(gè)的藥物效果都差不多
。
下面就是索菲布韋
，從嚴(yán)格意義上講它也是 Me-too 或者 Me-better 的藥。現(xiàn)在我們國(guó)家也有一個(gè)政策
，就是在新形勢(shì)下一定要做創(chuàng)新藥
，我們現(xiàn)在也允許國(guó)外的藥直接進(jìn)來(lái)，這樣國(guó)內(nèi)做的藥就要及時(shí)跟蹤趨勢(shì)
。
一個(gè)例子是國(guó)內(nèi)明星藥企百濟(jì)神州發(fā)明了很重要的藥
，這是美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的
、第一個(gè)正式在中國(guó)本土做出來(lái)的藥，一開(kāi)始也花了很大力氣
。在美國(guó)做臨床時(shí)
，是跟另外一個(gè)藥做對(duì)比
，最后的判定結(jié)果是優(yōu)效性更好
，這個(gè)藥現(xiàn)在每年銷(xiāo)售額差不多 80 億美元
。
所以說(shuō) Me-better 一定要去做
，另外在研發(fā)模式上，要從源頭做創(chuàng)新
，實(shí)際上藥物公司非常發(fā)達(dá)的美國(guó)也是這樣做的?div id="jfovm50" class="index-wrap">？偨Y(jié)一下，國(guó)外同行在過(guò)去發(fā)展了差不多 10 個(gè)新藥
，他們一開(kāi)始都是在自己實(shí)驗(yàn)室做出來(lái)，創(chuàng)辦一個(gè)小公司后被大公司收購(gòu)
，最后變成重磅炸彈的藥
。
新藥在過(guò)去五年間
，有著翻天覆地的變化，快速模仿仍是國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)的主要發(fā)展模式
，但是 Me-better 是致勝的關(guān)鍵
，而國(guó)際合作可以帶來(lái)更大的市場(chǎng)
標(biāo)題：中國(guó)制藥行業(yè)的致勝關(guān)鍵有哪些
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